近日，304am永利集团关柏鸥教授团队研制出一种头戴式光纤光声显微镜，能够对自由运动状态的小动物进行脑功能成像，以单血管分辨率观察脑皮质层的氧合功能及其动态变化，为脑科学及急重症医学研究提供了新的影像学技术。研究成果以“Free-moving-state microscopic imaging of cerebral oxygenation and hemodynamics with a photoacoustic fiberscope”为题，于2024年1月2日发表在Light: Science & Applications（影响因子19.4）上。

       脑是人体的“司令官”，要想维持正常的脑功能运转，必须保持充分的脑氧合。氧通过血液源源不断地输至脑皮层等功能区域，由毛细血管扩散至组织后被脑细胞代谢，从而为脑功能提供必需的能量。短短几分钟的脑氧合不足，就可能造成脑细胞的受损或死亡，引发不可逆转的认知与运动功能障碍。特别是在失血性休克、脓毒症、脑外伤等急危重症状态下，脑部氧合不足往往会危及生命。监测脑氧合对于评估脑功能、识别脑损伤和提高脑预后至关重要。然而，目前的脑成像技术存在不足。传统台式显微镜仅能对麻醉状态下的小动物进行脑功能成像，不仅应用场景受限，而且麻醉剂会影响脑氧合状态，会造成观测结果出现偏差。如何在不干扰小动物自然行为的情况下，以高空间、时间分辨率对脑氧合状态进行动态观测，是一个重大挑战。

      针对上述需求，研究团队以光纤为技术载体、基于光声成像原理，研制出一种小动物头戴式显微镜。即以光纤引导脉冲激光激发生物组织产生超声信号，通过光纤超声传感器探测光声信号获得目标成分的空间分布。利用血红蛋白对激光的内源性吸收，不仅能够提供高对比度的血管图像，还能实现血氧饱和度的量化表征。研究团队凭借首创的双频干涉光纤超声传感技术，将超声信号转换为激光频率变化并进行信号放大，以光外差探测方式实现信号读出。光纤超声传感器只有头发丝般粗细，其灵敏度比同尺寸压电传感器高出两个数量级，并具有优良的抗干扰能力。该技术克服了传统压电传感器固有的尺寸与灵敏度之间制约关系导致光声成像探头难以小型化的瓶颈问题，使得实现小型化、高性能的光声显微镜成为可能。光声成像探头重量仅4.5克，能够以9微米的横向分辨率和0.2赫兹的帧速率，在1.2毫米区域内连续监测脑皮层血氧饱和度的分布和外界刺激下氧合状态的变化。

       研究团队将光声显微镜佩戴在小动物头上，获得了从麻醉到苏醒过程中的动态脑成像结果（movie #1）。在麻醉状态下，脑皮层活跃程度低、耗氧量较小，动静脉血氧饱和度几乎无差异。苏醒至自由运动状态后，由于脑的耗氧量有所提升，静脉血氧饱和度显著降低。

Movie 1 利用光纤光声显微镜对小动物进行脑成像，对小动物从麻醉状态中醒来的脑氧合状态变化进行连续监测。

       研究团队利用该显微镜对小动物吸入氮气、二氧化碳等不同气体下脑氧合状态的变化进行了实时观察，发现小动物在麻醉与自由运动状态下的响应也明显不同。例如，当环境中二氧化碳浓度突然升高时，在自由运动状态下的小动物能够通过自身调节向脑组织运送更多的氧，以抵抗缺氧带来的影响，在麻醉状态下却观察不到这种“抵抗”效应。团队进一步利用该显微镜对疾病状态下小动物的脑氧合状态进行观察。成像结果显示，在缺氧等刺激下，患有肥胖症的小动物的血管直径、血氧饱和度的变化幅度均不如健康动物，表明肥胖症可能使脑血管的自我调节能力受损（movie #2）。

Movie 2 对自由运动状态的小动物在吸入二氧化碳后脑氧合状态的变化进行连续监测，发现相较于健康模型，肥胖症模型的脑血管调节能力减弱。

       本项研究实现的光纤光声显微镜具有体积小巧、灵敏度高、分辨率高、成像方式灵活等技术优势，能够更好地满足脑科学及医学需求。目前，该技术已提供给急重症医学研究团队，用于研究不同疾病对脑功能产生的损伤机制，为精准制定救治方案提供科学依据。此外，该显微镜未来能与双光子显微镜、宽场荧光显微镜等相结合，就神经血管耦合等生理现象及其机制进行观察，对阿尔茨海默症等疾病引发的脑损伤机理进行研究。

       该工作由永利集团独立完成，梁贻智副教授和仲晓轩博士为论文共同第一作者，关柏鸥教授和金龙教授为共同通讯作者，得到了国家自然科学基金（62135006、61860206002、62275104、62322506、62122031）、广东特支计划本土团队项目（2019BT02X105）等项目的资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41377-023-01348-3

图/文：光子技术研究院

校对：杨嘉琳

责任编辑：邓玉萌

初审：肖艳芳

复审：厉明

终审发布：黄睿